Introduktion til afhængighed af illegale stoffer

Selvom receptpligtige opioider utvivlsomt bidrog til opioidmisbrug gennem udvidelse af receptpraksis og aggressive markedsføringsstrategier fra lægemiddelproducenter fra slutningen af 1990’erne og frem til 2010, er ulovlige opioider i øjeblikket den primære bidragyder til sygelighed og dødelighed i opioidepidemien. (8,4,5) Før receptpligtige opioider steg i rekreativ brug, var det det semisyntetiske morfinderivat heroin, der var det eneste ulovlige opioid, der blev misbrugt ved injektion.

Opioider var den mest almindelige stofklasse, der førte til dødsfald på grund af overdosis i USA i 2019. (37)

Misbrug af opioider

Diagnostiske kriterier

Ifølge DSM-V et problematisk mønster af opioidbrug, der fører til klinisk signifikant svækkelse eller lidelse, som manifesteret ved mindst to af følgende, der forekommer inden for en 12-måneders periode:

1. Opioider tages ofte i større mængder eller over en længere periode, end det var meningen.
2. Der er et vedvarende ønske om eller mislykkede forsøg på at skære ned på eller kontrollere opioidforbruget.
3. Der bruges meget tid på aktiviteter, der er nødvendige for at få fat i opioidet, bruge opioidet eller komme sig over dets virkninger.
4. Craving, eller en stærk lyst eller trang til at bruge opioider.
5. Tilbagevendende opioidbrug, der resulterer i manglende opfyldelse af vigtige rolleforpligtelser på arbejdet, i skolen eller i hjemmet.
6. Fortsat brug af opioider på trods af vedvarende eller tilbagevendende sociale eller interpersonelle problemer, der er forårsaget eller forværret af opioidernes virkninger.
7. Vigtige sociale, erhvervsmæssige eller rekreative aktiviteter opgives eller reduceres på grund af opioidbrug.
8. Tilbagevendende brug af opioider i situationer, hvor det er fysisk farligt.
9. Fortsat brug af opioider på trods af viden om, at man har et vedvarende eller tilbagevendende fysisk eller psykisk problem, som sandsynligvis er forårsaget eller forværret af stoffet.
10. Tolerance, som defineret ved et af følgende: a. Et behov for markant øgede mængder opioider for at opnå rus eller ønsket effekt. b. En markant nedsat effekt ved fortsat brug af den samme mængde opioid. Bemærk: Dette kriterium anses ikke for at være opfyldt for personer, der udelukkende tager opioider under passende lægeligt tilsyn.
11. Tilbagetrækning, som viser sig ved et af følgende:
    1. Det karakteristiske opioidabstinenssyndrom (se kriterierne A og B i kriteriesættet for opioidabstinenser, s. 547-548)
    2. Opioider (eller et nært beslægtet stof) tages for at lindre eller undgå abstinenssymptomer

Associerede træk, der understøtter diagnosen

Opioidforstyrrelse kan være forbundet med en historie med narkotikarelaterede forbrydelser (f.eks. besiddelse eller distribution af stoffer, forfalskning, indbrud, røveri, tyveri, modtagelse af stjålne varer). Blandt sundhedspersonale og personer, der har let adgang til kontrollerede stoffer, er der ofte et andet mønster af ulovlige aktiviteter, der involverer problemer med statslige licensudvalg, professionelle medarbejdere på hospitaler eller andre administrative organer. Ægteskabelige vanskeligheder (herunder skilsmisse), arbejdsløshed og uregelmæssig beskæftigelse er ofte forbundet med opioidmisbrug på alle socioøkonomiske niveauer (1 s. 543).

1. Heroin

Heroin, som var det første handelsnavn, der blev givet til den semisyntetiske diacetylmorfin, der blev syntetiseret af Bayer i 1895, blev markedsført som et håndkøbslægemiddel mod hoste, der angiveligt ikke havde morfinens vanedannende bivirkning. (6) Det tog kun 12 år at kræve recept på heroin, og i 1924 forbød den amerikanske kongres salg, import og fremstilling af det. I dag er heroin et stof på liste I i DEA’s lov om kontrollerede stoffer uden medicinsk indikation. Dets ulovlige status er fortsat som et stort misbrugsmiddel med en af de højeste risici for afhængighed og skade blandt alle misbrugsmidler. (7)Ud over heroins misbrugs- og skadespotentiale udgør dets injektion en risiko for overførsel af blodbårne patogener såsom human immundefektvirus (HIV), hepatitis B og hepatitis C. (9)Injektion af heroin resulterer i smertestillende, euforiske og beroligende virkninger inden for 1-3 minutter, der varer op til 5 timer. Heroin er i sig selv et prodrug, der lettere krydser blod-hjerne-barrieren på grund af dets øgede lipofilicitet sammenlignet med morfin. Det hydrolyseres hurtigt til 6-monoacetylmorfin og videre til morfin i både centralnervesystemet og periferien. (10) Selv om injektion af heroin fortsat er den primære misbrugsvej i USA, har indblæsning eller indånding af dampe fra heroin med højere renhed alene eller i kombination med fentanyl og dets analoger været stigende i de senere år.(11) En væsentlig årsag til opioidoverdosis-epidemien er den uforudsigelige sammensætning og styrke af det produkt, som brugeren køber. Før fentanyl og andre syntetiske opioider kom frem, var heroin det eneste ulovlige opioid, der var tilgængeligt i pulverform(12). Renheden af heroin varierer meget, og almindelige forfalskninger eller skærende midler kan påvirke præparatets akutte og kroniske farmakologiske og toksiske virkninger. (38)

Nogle inerte stoffer tjener blot det formål at fortynde heroin for at øge profitmarginen, mens andre har farmakologisk aktivitet og forfalsker produktet. Indtil slutningen af 1980’erne blev koffein, procain, acetaminophen og phenobarbital betragtet som de vigtigste forfalskninger af heroin, men siden 1990’erne er koffein og acetaminophen oftest blevet rapporteret i Europa.(38, 39) Renheden af heroin er generelt lav med et gennemsnit på 15 % ren heroin i prøver fra Europa i 2014 og mellem 6 % og 60 % i prøver fra USA.(38,40) I USA fortyndes det meste heroin med mannitol, stivelse eller laktose som inerte ingredienser, men selv tilsætning af stryknin er blevet rapporteret til at fordampe heroin til indånding ved en lavere temperatur svarende til formålet med koffein og prokain. (40) Med introduktionen af fentanyl og andre syntetiske opioider i det illegale udbud bliver heroin nu i stigende grad forfalsket med mere potente opioider, hvilket udgør en øget overdosisrisiko for brugerne.

2. Fentanyl-derivater

Den strukturelt mest forskelligartede og i øjeblikket mest virkningsfulde klasse af ulovlige opioider er fentanylanaloger og ulovligt produceret fentanyl selv. De fleste fentanylanaloger, der kommer ind i USA til ulovlig brug, er fremstillet i Kina. (41) Fentanyl har høj affinitet for μ-opioidreceptoren (Ki, 1,01 nmol/L) og en halveringstid (t1/2) på 3,65 timer. Oprindeligt var nye syntetiske opioider derivater, der blev syntetiseret kort efter fentanyl i 1970’erne og senere godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) til anæstesi og analgesi.(42) Ulovlige fentanylderivater omfatter lofentanil, ocfentanil, furanylfentanyl (“Fu-F”), α-methylfentanyl (“China white”, “Persian white”, “China girl”, “crocodile”, “synthetic heroin”), 4-fluorofentanyl, valerylfentanyl og andre. Selv små strukturelle ændringer af fentanylstrukturen kan medføre betydelige ændringer i styrken og føre til overdoser med potentielt dødelig udgang(43).

3. Benzamid- og piperazinderivater

I modsætning til fentanylanalogerne er der kommet nye illegale opioidreceptormidler på det illegale stofmarked i form af AH-7921 og U-47700, begge benzamidderivater, og MT-45, et piperazinderivat. AH-7921 (doxylam) ligner strukturelt en krydsning mellem et opioid, en histaminreceptorantagonist og NMDA-receptorantagonisten phencyclidin (PCP).(45) Det blev oprindeligt syntetiseret i 1970’erne, men aldrig udviklet til et lægemiddel på grund af dets virkninger på flere receptorer og deraf følgende off-target- og bivirkninger. Der er rapporteret om adskillige dødsfald med AH-7921, primært som følge af eksponering for flere stoffer på trods af dets lave styrke svarende til morfin ved μ-opioidreceptorer. (44) En strukturel isomer af AH-7921, U-47700 (“U4”, “pink heroin”, “pinky”, “pink”) blev syntetiseret af Upjohn i 1970’erne, men blev aldrig brugt som opioid til smertebehandling.

Det har ca. 7,5 gange morfinens styrke i musens tail-flick-test, binder sig fortrinsvis til μ-opioidreceptoren (Ki, 0,91 nM) og har en kort virkningsvarighed svarende til heroin efter alle administrationsveje (oral, intravenøs, insuffleret, rektal eller inhaleret/røget).(46,47) De primære symptomer på overdosering er respirationsdepression, bevidstløshed, bradykardi, hypotermi og mavesmerter, som kan vendes med naloxon. Der er større sandsynlighed for overdosering ved samtidig brug af U-47700 og fentanyl, heroin, benzodiazepiner eller gabapentin. MT-45 blev så sent som i 2018 placeret på liste I over kontrollerede stoffer, efter at de første rapporter om misbrug dukkede op i 2013 i forbindelse med fremkomsten af syntetiske cannabinoider og cathinoner, der blev solgt som urterøgelse og kosttilskud (f.eks. “Wow”). (41 ,48) MT-45 kan også udøve farmakologiske virkninger gennem ikke-opioid-receptorer.

da bivirkningerne omfatter alopeci, høretab, dermatitis, Mees-linjer og grå stær. (49.50)

4. Desomorfin

Et derivat af kodein, som tiltrak sig mediernes opmærksomhed i 2014, er desomorfin, bedre kendt under sit gadenavn “krokodil”. Heroinerstatningen bruges primært i Rusland, Ukraine og andre østeuropæiske lande, med sjældne rapporter om brug i Vesteuropa, USA og andre dele af verden(51). Navnet stammer fra den skællende grønne misfarvning af huden, som ofte bliver nekrotisk hos brugere, der injicerer det selvfremstillede stof subkutant (“skin-popping”). Selvfremstillet desomorfin stammer fra kodein ved hjælp af en reduktionsproces, der svarer til at syntetisere metamfetamin fra pseudoefedrin)(52,53) Kodein udvindes enten fra omdirigerede receptpligtige formuleringer ved hjælp af en syre-base-procedure eller anskaffes ulovligt og reageres derefter med jodsyre og rød fosfor under varme for at producere desomorfin.

Denne reaktion kan føre til en række giftige sideprodukter såsom fosforsyre og dannelse af giftige dampe, som alle påvirker kokkens og brugerens helbred, da sideprodukterne injiceres med desomorfin, hvilket fører til vævsskade og eventuel nekrose.(53, 54) Neurologiske virkninger er også bemærkelsesværdige ved brug af desomorfin, da det er en stærk hæmmer af cholinesterase, hvilket fører til hukommelses-, tale- og motorisk svækkelse ved hyppigt misbrug. Desuden bidrager indsprøjtningen af forurenende stoffer og biprodukter fra syntesen til patologiske forandringer både på indsprøjtningsstedet og i systemet, hvilket ofte fører til amputationer af lemmer inden for få måneder og død inden for 2-3 år efter fortsat misbrug(52,54).

Akut toksicitet

Den mest alvorlige bivirkning af en opioidoverdosis er respirationsdepression, der udvikler sig til apnø og hjertestop. Depressionen af åndedrættet og den gastrointestinale motilitet medieres primært af μ-opioidreceptorer, og nyligt arbejde indikerer, at aktivering af β-arrestin-2-vejen er en vigtig bidragyder. (55-56) Åndedrætsdepression kan udvikles inden for få minutter efter en opioidinjektion, inhalation eller insufflation, mens det kan tage længere tid med en oral overdosis at nå den systemiske cirkulation og krydse blod-hjerne-barrieren.(57) Visse opioider er forbundet med en øget risiko for anfald, herunder tramadol, morfin og meperidin. (58-59) Utilsigtede opioidoverdoser er blevet forbundet med en række risikofaktorer, herunder at være hvid, at have et højere uddannelsesniveau, at have en lavere indkomst, at have en ustabil boligsituation, at have været vidne til andres overdosis, at have en positiv hiv- eller hepatitis C-status og at have haft episoder med buprenorphinbehandling. Desuden har bestemte befolkningsgrupper større risiko for at få en overdosis, f.eks. personer, der for nylig er blevet fængslet eller har været i behandling for stofmisbrug, og personer med kroniske smerter, en psykisk lidelse eller psykisk stress. (60)

En ualmindelig bivirkning i forbindelse med brug af fentanyl under anæstesi er muskelstivhed i mellemgulvet og brystvæggen, almindeligvis omtalt som “træbrystsyndrom”. (61)

Kronisk toksicitet og langtidseffekter

Kronisk brug af opioider i enten terapeutisk eller rekreativ sammenhæng kan påvirke hjertets ledningsevne, hvilket er påvist for metadon, loperamid og tramadol, men også er kendt for andre opioider. (62-63) De fleste opioider har kun få direkte hjerteeffekter, men kan forårsage bradykardi, hypotension og vasodilatation som følge af deres sympatholytiske effekter. I fravær af komorbiditet har langvarig opioidbehandling været forbundet med endokrinopati med symptomer som nedsat libido, erektil dysfunktion, infertilitet, amenoré, hedeture og nattesved, reduceret muskelmasse og

styrke, depression og angst, træthed og udmattelse samt knogleskørhed og knoglebrud.(64, 65) Selvom ændringer i lovgivning og ordinationspraksis på nationalt, regionalt og lokalt plan har reduceret misbrug af receptpligtige opioider og deraf følgende opioidforstyrrelser, giver stigningen i udenlandsk fremstillet ulovligt fentanyl og derivater, der kommer ind i USA og blander sig med andre ulovligt fremstillede eller solgte opioider, næring til den igangværende opioidepidemi. Dette skift i tilgængeligheden af opioider er hovedårsagen til stigningen i opioidforstyrrelser, overdoser og opioidrelaterede dødsfald(66).

Konklusioner

Med en fortsat stigning i antallet af opioidoverdoser og en øget forekomst af dødsfald i forbindelse med overdosis påvirker opioidepidemien fortsat millioner af amerikanere og andre over hele verden. På grund af deres euforiserende effekter og høje risiko for afhængighed har opioider en høj risiko for misbrug og afhængighed, hvilket komplicerer deres terapeutiske anvendelse til behandling af akutte og kroniske smertetilstande. Vigtige overvejelser, der har formet misbruget af et opioid i de sidste to årtier, er dets selektivitet for μ-opioidreceptoren, dets halveringstid, dets styrke og i nogle tilfælde dets evne til at aktivere dopaminerge belønningsveje i længere perioder. Mange af de nye illegale strukturer med potent opioidaktivitet er stadig dårligt undersøgt og kræver yderligere undersøgelser med hensyn til specifikke farmakologiske virkninger og toksicitet. (37)